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肝脏病学的临床试验和转化:过去,现在和未来

发布:2013-05-23 | 来源:Hepatology  | 浏览:3742

近50年来,肝病临床试验设计、实施已取得了显著的变化。尤其在过去的15年,为评估新药所设计的随机对照试验(RCT)已大幅增加。RCT可用于评估新药、治疗策略的有效性,并提供有价值的循证医学证据。但重要的是,只有将临床试验的研究成果转化到实际的医疗实践中才算完整真正的临床转化。

肝脏疾病的诊断学、治疗学和研究的分析已发生巨大的变化

50年前肝病的诊断、治疗手段有限:血管加压素治疗“假定”的静脉曲张出血,速尿和螺内酯治疗体液潴留,糖皮质激素和硫唑嘌呤治疗自身免疫性肝炎。可用的影像学检查是腹部平片、血管造影和脾静脉造影。

乙型和丙型肝炎检测的发明,是肝病领域的革命性发现,不仅帮助临床识别出慢性感染但不发病的人群,而且使医药产业进入了“加速期”。现在,病毒性肝炎的药物临床试验变成了一个大产业。尽管如此,问题依然存在,如治疗所有感染者是否具有成本-效益?

许多学者在肝病研究中开辟了新的研究方向,例如复杂的试验分析(包括meta分析)、成本效益研究和诊疗指南的发展——所有这些都是为了将研究成果转化成新的治疗方法提供给临床医生。制药企业“接管”了这项任务,将抗病毒药的新常识转化给临床一线医生。然而,研究者自己发起的临床研究成果,因缺乏费用而无法实现临床转化。

进行meta分析时,由于不是所有的临床试验都按统一标准进行,纳入设计或实施不合理的研究可能会导致对结果的错误解读。因此,要将研究成果转化给患者前,还必须仔细审查影响患者转归的所有相关因素,例如必须坚持报告招募标准。若将结果与患者人群进行关联,那么还需进一步分析(如种族、基础疾病严重程度、年龄、性别、合并症等)。如果这些信息被省略,那么呈现的试验数据可能不精确。

大家对肝病诊疗的理解有了很大的进步,部分是因为临床试验设计和实施的科学性受到了更大的关注。但是,只要没有用于发表“阴性”临床试验结果的正式“报告”系统,临床试验中“隐蔽”的混杂因素就会存在,而这可能会损害患者的利益。要求所有临床试验结果链接到强制性的注册网站,就可避免患者受到无益、甚至可能是有害治疗带来的风险。医护人员和患者均有权利听到“完整的故事”。

试验设计:一些教训需要学习

RCT是评估新药治疗有效性的严格方法。设计时随机化区组取决于预计招募的人数,盲法(患者和/或研究者对随机分组不知情)应被考虑。50年前,由于临床试验专业常识的匮乏,设计时未考虑采取单盲或双盲,事先未进行样本量估算很普遍,而这些研究的结论需谨慎对待。

用熊去氧胆酸进行双盲试验时,其特殊的味道也应做到“匹配”(这在以前的研究中曾被忽视),因此,安慰剂也需具有相同的味道、相似的外形和颜色,以防止患者交流时自行揭盲。如试验药物不良反应明显,而主要疗效“温和”,则会特别容易使试验“盲法”失效。在近发表的一个自身免疫性肝炎(AIH)临床试验中,有效性指标是生化反应和自我感觉改善的复合终点,这种自我感觉改善可能会因为两个试验组给药方案的不同而被破坏。一项激素替代治疗(HRT)骨质疏松的RCT未获成功,是因为患者不是竭力反对就是已经开始HRT。在临床试验中如检测方法很费时,希翼安慰剂组患者在1年后再次回来进行评估就会很困难,而这可能导致试验失败。这些情况或案例突出体现了在试验设计时,哪怕是小的纰漏也可能会破坏好的意向性RCT。

伦理

可悲的是,有时患者在尚未完全知情和/或可能被迫参加了试验。知情同意书内容的告知过程需用清楚的方式和普通成人能理解的合适语言。但是,近年来有些知情同意书内容看来“过头”了,患者需要快速阅读那么多页的内容,难以想象患者是完全读懂了,这样的过程可能不能排除被强迫的嫌疑。因此,大家需要一个重新评估的过程以保证患者不只是“获得”了信息,同时也能够“理解和消化”这些信息。

招募方法

临床试验中避免偏倚几乎是很困难的,因此,招募受试者需兼顾研究人群的代表性和研究的效能。“必要的招募”是指被招募者如果参加试验,他们试验前的特征是否有利于从临床试验中获益。由于可能在说明结果、发表论文或转述给患者时忽略招募的人群,因此研究的代表性、普遍性可能受到限制,导致研究结论被错误、扩大解读。很多文章错误地解读了REVEAL研究,这项研究的数据显示慢性乙型肝炎的预后与HBeAg状态和HBV DNA滴度有关,然而,讨论时常忽略了研究对象都大于30岁。所以研究结果不能外推应用于更年轻的患者,而这些患者通常是免疫耐受的。

评估:有关肝病严重程度的问题

Child-Pugh 评分是早作为判断肝病预后的方法之一。近年来,终末期肝病模型(MELD)评分被普遍用于评估肝功能衰竭患者移植的“佳时机”。新的改良MELD增加了血钠,可能更可靠。

上世纪六十年代,只有当肝病明显进展时才可能被诊断。例如,强的松治疗试验所招募到的几乎都是终末期的AIH患者,因此,经过相对较短的时间,就可观察到安慰剂组患者的死亡率明显高于强的松治疗组。而如今,很少AIH患者表现为肝衰竭,有些患者在无症状时就已被诊断。但这也引出了另一个问题,AIH是否总会使人的生存期缩短。因此,当大家要治疗所有AIH患者时,大家需清楚无症状患者的生存情况和有症状者是否一样差。有数据(这些数据具有回顾性研究的所有缺点)提示激素治疗对无症状AIH无益。

目前,尽管许多技术手段已普遍使用,但内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)和磁共振胰胆管造影(MRCP)前后的细微变化很难比较,因为患者每次的“位置”不可能完全精确,因此,目前大家没有好的放射学标志能预测原发性硬化性胆管炎(PSC)的预后。大家依赖的实验室检测方法可能(或不能)提示肝病改善或恶化,但它们都有局限性(如,一种肝病的有效替代终点对另一肝病未必适用)。例如,PBC患者经UDCA治疗后血清碱性磷酸酶复常是提示预后良好的一个替代性指标,但对PSC患者就不是这样。

肝脏组织学检查作为可靠的预测指标是可疑的,但很多药物审查委员会要求做此项检查。作为肝病专家,大家知道肝穿刺的风险(同时也缺乏说明时的可重复性),这提示大家迫切需要发展能反映肝病进展/逆转真正有效的“替代”标志物。目前无创的检查包括FibroScan或使用一系列血液检查的Panel(如,FibroTest等等),但目前尚不知它们是否能准确地提示疾病进展或逆转。

药物安全性/有效性

药物毒性也是需要先考虑的。强制报告药物从轻到严重的所有不良反应是必需的。但在药物上市后,仍需继续报告所有的不良反应,因为只有成千上万的患者接受治疗后才能完全清楚所有的不良后果。遗传药代动力学未来会被证明是个体化医疗好的方法。

在丙型肝炎的临床试验中,发现IL28B基因的特异性突变和病毒持续应答(SVR)有密切的相关性。这样的“个体化医疗”是未来的方向。但可能没那么容易,即使是目前开展的IL28B表型检测,似乎也不能完全可靠地决定是否可以对CHC患者的抗病毒治疗提供帮助。

常识转化:临床试验结果的传播

临床一线(尤其是初级医疗机构)的诊疗现状使大家意识到相关的常识尚未进行转化,尤其是肝衰竭的处理,例如:

1、急性酒精性肝炎(AH)患者,Maddrey判别函数>32,或者Glasgow AH评分9分或大于9分,无论治疗第1周是否进行再评估,激素治疗都是无效的。

2、除非明显的败血症,新发的肝腹水患者几乎无需放腹水。

3、肝性脑病患者(急性或慢性)仍然被限制蛋白饮食。大量研究已证实正常蛋白饮食(植物蛋白更好)是有益的。

4、医生们很少向腹水患者指出要控制饮食中的盐。进行TIPs手术前,需要先评估恰当的处理措施的效果,以判断是否能既有效控制腹水,同时不良反应又很小。

5、静脉曲张出血的预防已经变成肝病临床研究中具争议的问题之一。这一块研究的明确终点还很难确定,包括可定义为有急性静脉曲张出血的血红蛋白下降的确切时间界限、合并症的影响等。内镜下结扎用于预防胃底食管静脉曲张出血,显然是不顾设计良好的研究结果,许多试验表明,内镜治疗与药物治疗的疗效差异是有限的,但风险更大(例如死亡)。问题是,是谁在做这些不知情的选择(病人或医生)?依据是什么?

因此,对肝衰竭处理的教育是很“匮乏”的。为什么会这样?是因为这方面的临床试验大多是研究者发起的,所以他们很难将研究成果通过口头传递给一线的医生吗?

未来:会发生什么?

慢性丙型肝炎(CHC)大家正处于一个非常激动人心的抗病毒治疗时代。近批准的两个药物telaprevir和boceprevir,可提高基因1型初治患者的SVR。当这些药物广泛应用时,毒性方面的问题无疑将会变得更加明显。目前,这两个药物都需要和RBV一起处方,但患者想要的是无Peg-IFN 和RBV的治疗策略。先前关于两个DAAs 治疗基因1型、DAA和RBV治疗G2/G3型患者的报道提示无干扰素的药物治疗策略希翼在即。相信不久的将来HCV感染是可以被治愈的——但可能价格昂贵!需要有成本-效益研究来证实应用新DAAs治疗是对所有CHC感染者都受益,还是只对诊断时疾病已进展或有进展风险的患者有益。

持续清除HCV RNA降低了肝硬化引起肝功能衰竭的风险。尽管达到SVR后第一个5年的肝癌风险也降低,但远期肝癌的风险仍存在。肝移植时HCV RNA阳性会影响移植后的存活。由于DAAs可快速清除病毒,所以即使在移植前给药,也可能会预防移植后的再次感染。然而,CHC佳的治疗时间应是在进展为肝硬化之前,或发生肝衰竭前。

慢性乙型肝炎(CHB) 乙型肝炎表面抗原(HBsAg)持续转阴,肝硬化进展随之减慢。到目前为止,IFN治疗后HBsAg转阴概率相对更高,但并非总能转阴,且限于A、B基因型患者。替诺福韦宣称的优点是至今未发现耐药,然而,在临床试验中,患者可在72周未达到完全病毒抑制时转向选择Truvada,所以大家无法得知延长单药治疗的耐药风险。恩替卡韦III期临床试验的设计,对未检测到HBV DNA或试验中HBV DNA由高降低的患者未进行第一个48周的完整随访,因此耐药的评估不可靠。试验设计的缺陷使大家无法了解这类药物的确切耐药状况。

大家需要的抗病毒治疗应该耐药风险很低或是无耐药风险,并对所有的基因型都有效,治疗结束后HBsAg持续阴性应是第一目标。大家需要更有力的证据证实即使HBsAg不消失但通过有效的保持病毒抑制状态可降低HCC的风险。

抗纤维化药物 由非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性肝病(ALD)引起的肝纤维化进展的患者,是抗纤维化治疗合适的人群。肝纤维化的细胞机制已经变得更加清楚了,用特殊的生物制剂进行治疗也许是可行的。但大家先要解决的问题是获得既敏感又可靠的筛查工具来发现合适治疗的患者。

胆管疾病 在过去20年,PBC所需的肝移植下降是有证据的,但PSC的证据不足。PBC的预后有了很大的改善,这可能应归功于早期诊断和UDCA治疗。胆管疾病的RCTs数量提示这领域已开始获得关注。目前,大家不能提供给PSC患者任何有益的治疗,因此人们可以质疑用核磁共振对高危人群进行筛查的合理性。

未来:应该发生什么?

医疗基金分配的变化 全世界卫生保健费用的开支将受到限制。欧美大部分医疗基金都集中在肝移植,但现在需要肝移植的患者明显减少。早期诊断和有效的治疗是引起这种变化的原因(如PBC和慢性病毒性肝炎)。大家现在已经有了治疗某些肝病的有效方法,那么现在是否应将重点放在预防、早期诊断和控制病因上以获得大化的成本效益。

教育 在欧美,NAFLD和ALD仍然是高发的肝病。除了基因,大家都知道对付这两种慢性肝病的佳方式是教育和预防。大家需要分别对待这两个疾病的生活方式。

教育的研究 患者的教育是医学研究相对新的焦点,而“失败”几乎是教育缺失的后果。“电子世界”新的小工具和系统使患者教育变得更容易。必须认识到为何大家仍然那么晚才看到一些已明显进展的肝病患者。作为肝病专家所掌握的常识尚未很好地传递给更多医生。

预防 乙型肝炎疫苗应用已将近25年,并明确证实了出生时接种疫苗的有效性。在发展中国家,乙肝疫苗在婴幼儿期联合其他疫苗同时接种应是一个佳的方案,具有可行性和成本效益比。研发丙型肝炎疫苗现在是要的任务。目前全球肥胖问题将是一个“更难啃的骨头”,因为大家的利益和食品产业是相对立的!

获得医疗 大部分肝病都是无症状的,因此可以很多年都不被发现。早期干预——可以治愈或至少能够控制——就越能降低死亡率和致残率,大家只有让每个患者都很容易就医时才能降低医疗费用。

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